¿Qué es la enfermedad de Duchenne?

Dr. José Félix Meco

Especialista en Medicina Interna de MAPFRE

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La enfermedad de Duchenne es un trastorno muscular grave que se manifiesta inicialmente con síntomas de debilidad muscular en las extremidades ya en edades muy tempranas de la vida. La debilidad es progresiva en el tiempo hasta llegar con los años a la pérdida de la capacidad para caminar, de la función contráctil del corazón y de la autonomía para respirar. Es hereditaria y se manifiesta casi exclusivamente en los varones y prácticamente sin síntomas o con muy leves síntomas en las mujeres. También se conoce como Distrofia muscular de Duchenne.

Se debe a un defecto de un gen, el gen de la distrofina, que es necesario para la correcta estructura y función de los músculos.

¿Es frecuente la enfermedad de Duchenne?

Se estima que la distrofia de Duchenne afecta a un bebé nacido por cada 10.000 varones nacidos vivos pero algunos estudios indican que esta frecuencia podría ser menor (de hasta 1 de cada 3.500 recién nacidos varones). No hay datos de la frecuencia de esta enfermedad en España.

¿Cuáles son las causas de aparición de la enfermedad de Duchenne?

La enfermedad de Duchenne está causada por mutaciones del gen de la distrofina, que es el gen humano más grande conocido, y que está situado en el locus Xp21.2 (éste es un “trozo” o cadena de ADN que está en el cromosoma X). Alrededor del 70% de los casos de distrofia de Duchenne son causados por una mutación que implica la pérdida de un segmento de ADN del gen de la distrofina (60-65%) o la duplicación de uno o varios trozos de ADN del gen (5-10%). En el resto de los casos (30-35%) se trata de mutaciones puntuales del gen.

El gen anormal de la distrofina puede heredarse o bien surgir espontáneamente en el individuo como resultado de una nueva mutación. Se considera que el 30% de los casos son nuevas mutaciones del gen de la distrofina; el resto (70%) son mutaciones que se heredan de la madre.

¿Qué significa que la enfermedad esté ligada al cromosoma X?

Significa que el gen mutado (el gen de la distrofina) se encuentra en el cromosoma X. El cromosoma X es uno de los dos cromosomas sexuales que tenemos los seres humanos. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. De los dos cromosomas X que tienen las mujeres, uno proviene de la madre y el otro del padre; mientras que el cromosoma X del varón procede de la madre y el cromosoma Y procede del padre.

En la mujer, uno de los dos cromosomas X que está en cada célula de su organismo se inactiva mediante un proceso llamado inactivación del X (excepto en los óvulos). La inactivación del X se produce de forma temprana (ya en el periodo fetal). En algunas células, el cromosoma X que proviene del padre se vuelve inactivo, mientras que en otras células, es el cromosoma X que proviene de la madre el que se inactiva. Así, una célula de la mujer puede expresar un gen (en este caso el gen de la distrofina) de la madre y otra célula expresar el gen de la distrofina del padre. Debido a la inactivación del X, las consecuencias de la ausencia de un cromosoma X suelen ser anomalías leves en la mujer (si es que llegan a aparecer).

En el varón, debido a que no existe un segundo cromosoma X, los genes específicos del cromosoma X no están emparejados y prácticamente todos se expresan. Así, si el gen de la distrofina que hereda de la madre está mutado, y todas las células expresarán esa mutación. El varón con mutación del gen en su cromosoma X tendrá todas las manifestaciones de la enfermedad.

¿Cuál es la capacidad de transmitir la enfermedad?

Un varón con la mutación en el gen de la distrofina pasará su cromosoma Y normal a sus hijos varones, y nadie se verá afectado por la enfermedad. Y pasará su cromosoma X (con el gen anormal) a sus hijas mujeres, y todas ellas serán portadoras de la enfermedad. Sus hijas quizás no presenten síntomas o solo presenten características leves del trastorno tal como hemos explicado antes.

Las mujeres con la mutación tendrán una copia normal del gen de la distrofina y una copia anormal (mutada). Con cada embarazo tiene un 25 por ciento de probabilidad de los resultados siguientes:

• Tener un hijo (varón) no afectado.
• Tener un hijo (varón) afectado.
• Tener una hija (mujer) no afectada y que no es portadora de la mutación.
• Tener una hija (mujer) no afectada pero que también es portadora de la mutación.

¿Cuál es el mecanismo por el que se produce la enfermedad de Duchenne?

Al estar dañado el gen de la distrofina, la proteína que fabrica este gen, llamada distrofina, está ausente o prácticamente ausente (< 5%), es decir, podemos realmente decir que no existe esta proteína en la célula. La distrofina es una proteína presente en la membrana de las células musculares y que mantiene la normal estructura del esqueleto de la célula muscular. Si no hay distrofina, el esqueleto de la célula muscular se desorganiza y el músculo (formado por millones de células musculares) no tiene la consistencia y la fuerza para hacer las funciones de caminar, correr, saltar… Hemos de tener en cuenta que los músculos de nuestras extremidades son los motores del organismo; sus propiedades les permiten generar fuerza y movimiento. Cuando no tienen consistencia, no pueden realizar movimiento o éste es muy dificultoso por debilidad.

Pero en nuestro organismo también hay otros músculos, diferentes a los que nos permiten caminar o saltar, como es el músculo cardíaco (el corazón). El músculo cardíaco no lo movemos nosotros, sino que es autónomo y permite bombear la sangre por todo el organismo. Y en las células musculares del corazón también falla la distrofina, tampoco existe, y hace que el corazón no funcione bien.

La distrofina se expresa fundamentalmente en el músculo esquelético y cardíaco, pero existen isoformas que se expresan selectivamente en otros órganos, como el cerebro, las células de Schwann o la retina. Esto justifica las manifestaciones no musculares asociadas a la enfermedad de Duchenne que luego veremos.

Si el daño del gen es suficientemente grande que impide que la maquinaria celular lo pueda leer, no se producirá nada de la proteína distrofina. En estos casos, aparece la enfermedad de Duchenne. Pero se pueden producir mutaciones en el gen de la distrofina que sean muy pequeñas o que afecten muy poco en la capacidad de leer el gen por parte de la célula y entonces se puede producir algo de distrofina funcionalmente activa; en estos casos, la distrofia muscular que aparece (llamada enfermedad o distrofia muscular de Becker) tiene comienzo más tardío y causa síntomas más leves que la enfermedad de Duchenne a la que nos estamos refiriendo en todo momento.

Como consecuencia de estos defectos en la célula muscular, en las muestras de biopsia muscular de las personas con enfermedad de Duchenne se observan cambios degenerativos, distróficos y necróticos de las células, es decir, hay una alteración de la morfología de las células musculares que reflejan el daño que se produce en ellas y que las hace funcionalmente débiles.

Signos y síntomas de la enfermedad de Duchenne

Las manifestaciones clínicas las vemos solo en los varones tal y como se ha explicado antes. Los primeros síntomas aparecen alrededor de los 2-3 años de edad y son por debilidad de los músculos proximales de los brazos y de las piernas. Los niños en estas primeras etapas tienen dificultades para caminar, saltar, subir escaleras y levantarse del suelo, tienen característicamente una marcha de pato (el niño camina como si se tambalease), también tiene una marcha de puntillas, y los niños con esta enfermedad tienen caídas frecuentes.

Que se caigan con frecuencia causa a menudo fracturas de brazos o piernas (en aproximadamente 20% de los pacientes ocurre esto).

En la exploración se pone de manifiesto el signo de Gower (uso de los brazos para ponerse de pie subiendo las manos por los muslos).

También se observa un falso aumento del tamaño (pseudohipertrofia) de los músculos de las pantorrillas. No es una verdadera hipertrofia de los músculos, de ahí el nombre de pseudohipertrofia. Se trata de un reemplazo por grasa y por fibrosis de ciertos grupos musculares, en particular de los músculos de las pantorrillas.

La debilidad muscular de las caderas y las extremidades es rápidamente progresiva con pérdida de la capacidad total para caminar antes de los 13 años. Así, la mayoría de los pacientes se vuelven dependientes de la silla de ruedas entre los 10 y los 12 años. Y necesitan ventilación asistida alrededor de los 20 años.

La afectación del corazón se manifiesta como miocardiopatía dilatada, trastornos de la conducción del estímulo eléctrico y arritmias. Estas complicaciones se presentan en aproximadamente un tercio de los pacientes a los 14 años de edad y está presente en todos los pacientes mayores de 18 años; sin embargo, debido a que estos pacientes no son capaces de realizar ejercicios, la afectación cardíaca suele ser asintomática hasta etapas tardías de la enfermedad. La miocardiopatía dilatada conduce a insuficiencia cardíaca.

Otros síntomas son la dilatación gastrointestinal y los problemas para deglutir (disfagia). En el 25-35% de los casos aparece retraso mental leve, no progresivo, que afecta la capacidad verbal más que el rendimiento.

La muerte suele ocurrir en la segunda década de la vida. Es raro que los pacientes sobrevivan después de los 25 años de edad, aunque algunos de ellos pueden llegar a los 30 ó 40 años. La muerte se debe a insuficiencia cardíaca y/o respiratoria.

Las mujeres portadoras de la mutación no tienen síntomas pero pueden tener aumento de los niveles de creatina cinasa en sangre y, quizá, pueda detectarse un cierto crecimiento (hipertrofia) de las pantorrillas. En algunos estudios de mujeres portadoras se ha descrito que un 19% de estas mujeres tienen debilidad muscular, en un 5% hay calambres o dolores musculares leves, en un 19% hay dilatación del ventrículo izquierdo y en un 8% hay miocardiopatía dilatada.

¿Cómo se llega al diagnóstico de la enfermedad?

Los síntomas que tiene el varón con distrofia muscular de Duchenne son muy característicos, por lo que el diagnóstico es muy sugestivo ya de entrada. Debe diferenciarse de la distrofia de Becker porque ésta tiene comienzo más tardío y causa síntomas más leves.

Así, los hallazgos clínicos característicos, la edad de comienzo de los mismos y los antecedentes familiares que puede haber sugestivos de herencia ligada al cromosoma X hacen sospechar fuertemente el diagnóstico de enfermedad de Duchenne.

Si se sospecha clínicamente la enfermedad, se debe solicitar una determinación de creatincinasa (CK) en sangre. La CK se eleva 10-100 veces sobre su valor normal desde el momento del nacimiento. Una CK normal descarta el diagnóstico de enfermedad de Duchenne. La mitad de las mujeres portadoras de la mutación tienen niveles elevados de CK (entre 2 y 10 veces el valor normal de CK). Se debe tener precaución ya que los niveles de CK varían con la edad, el embarazo y la actividad física.

El electromiograma no discrimina el tipo de daño muscular, por lo que no está indicado en el proceso diagnóstico de la enfermedad de Duchenne. Pero si se hace, se observan alteraciones de daño muscular.

Cuando el cuadro clínico y los niveles de CK sugieren el diagnóstico, éste debe confirmarse con pruebas genéticas (análisis de mutaciones del gen de la distrofina). El análisis de mutaciones del gen de la distrofina se hace en los leucocitos de sangre periférica. Si la prueba genética no confirma el diagnóstico, entonces se debe llevar a cabo un análisis de distrofina mediante inmunotinción de muestras de una biopsia muscular. La distrofina es indetectable en pacientes con distrofia de Duchenne.

La identificación de la mutación causal de la enfermedad es necesaria para proporcionar consejo genético y estudiar a las portadoras de la familia.

¿Cuál es el tratamiento de la enfermedad de Duchenne?

Hay que saber que a día de hoy la enfermedad es incurable. De manera que el tratamiento debe ser de soporte y de los síntomas.

Estos tratamientos incluyen el mantener la función muscular el máximo de tiempo posible por medio del ejercicio físico, tanto activo como pasivo. Esta terapia física se puede ayudar con el uso de aparatos ortopédicos y de ortesis para el tobillo y el pie. El uso de estas ortesis de tobillo-pie durante el sueño pueden ayudar a prevenir contracturas de flexión. Las ortesis de las piernas pueden preservar, aunque sea de manera transitoria, la deambulación o la bipedestación del niño.

• El ejercicio activo debe ser suave y se debe mantener durante el mayor tiempo posible para evitar la atrofia por desuso o las complicaciones de la inactividad. Los ejercicios pasivos pueden prolongar el período de deambulación activa.
• Se deberá utilizar la silla de ruedas para desplazarse cuando la debilidad no permita la movilidad.
• En ocasiones, puede estar indicada la cirugía correctiva, por ejemplo, la cirugía de la escoliosis o la cirugía por contracturas articulares.
• Debe evitarse la obesidad. En este sentido, es probable que los requerimientos calóricos sean inferiores a los normales, debido a la poca actividad física. Mantener un buen estado nutricional bajo supervisión de un nutricionista ayudará a prevenir tanto la desnutrición como el sobrepeso. Esto también es especialmente importante cuando existe problema de la deglución.
• En cuanto a tratamiento farmacológico, los corticoides son la única medicación que enlentece la progresión de la debilidad y que está aprobada en las guías clínicas para su uso en individuos ya sintomáticos (generalmente > 5 años de edad) para mejorar la fuerza y la función muscular. Se puede utilizar prednisona o deflazacort y estos fámracos se deben administrar a diario. El uso de prednisona en días alternos se ha visto que no es eficaz. El efecto de estos medicamentos comienza a los pocos días después del inicio de su administración; tienen un pico de eficacia a los 3 meses y persiste su efecto durante 6 meses. El uso diario de prednisona o deflazacort mejora la fuerza y la masa muscular, mejora la función pulmonar y ayuda a retrasar el establecimiento de la miocardiopatía, aunque los efectos adversos con esta medicación son frecuentes.
• La miocardiopatía dilatada se trata con un medicamento inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o con un beta-bloqueante. Estos fármacos ayudarían a prevenir o disminuir la progresión del daño cardíaco.
• La insuficiencia respiratoria puede tratarse inicialmente con apoyo ventilatorio no invasivo (mascarilla nasal) y, más tarde, con tratamiento ventilatorio invasivo (traqueotomía programada). Estos tratamientos pueden ayudar a prolongar la vida en los pacientes con distrofia de Duchenne.
• Disponemos ahora de medicamentos que podrían “corregir” el fallo genético que hay en la enfermedad de Duchenne. Estos medicamentos son eteplirsen, golodirsen, viltolarsen y ataluren. Estos fármacos actúan como parches del gen anormal de la distrofina. Lo que harían es enmascara un trozo del gen para que se omita e ignore durante la producción de la proteína distrofina. Así se produciría una proteína distrofina que, aunque no sería normal, sería funcional y podría disminuir los síntomas para que éstos sean más parecidos a los de los niños con la distrofia muscular de Becker, que es una enfermedad muscular menos grave. Sin embargo, actualmente existe muy poca evidencia que avalen el beneficio clínico de estos fármacos.
• También está indicado el asesoramiento genético en las familias con una persona afecta de la enfermedad.

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Lo que debes saber…

• La enfermedad de Duchenne es un trastorno muscular grave que se manifiesta inicialmente con síntomas de debilidad muscular en las extremidades ya en edades muy tempranas de la vida.
• Es hereditaria y se manifiesta casi exclusivamente en los varones y prácticamente sin síntomas o con muy leves síntomas en las mujeres. También se conoce como Distrofia muscular de Duchenne.
• A día de hoy la enfermedad es incurable. De manera que el tratamiento debe ser de soporte y de los síntomas.